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1998 : Fièvre planétaire autour de l’embryon

En 1998, le savant américain James Thomson isole dans son laboratoire de l’Université Wisconsin-Madison les premières lignées de cellules souches embryonnaires humaines. L’étude qu’il publie suscite un enthousiasme retentissant dans la communauté scientifique internationale ([[J.A. Thomson and al., Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts, Science 1998; 282:1145-1147.]]). Thomson vient en effet de montrer qu’aux cinquième et sixième jours de son développement, l’embryon humain, appelé à ce stade blastocyste, comprend des cellules que l’on peut extraire et amener à se différentier en tous les tissus composant un organisme adulte. Il les qualifie de cellules souches embryonnaires pluripotentes (hESC) pour désigner leur remarquable plasticité. Le concept de médecine régénératrice était né : il serait désormais possible, nous disait-on, de réparer in situ nos organes en greffant à la demande ces « cellules du miracle ». Entre immortalité en culture du fait de leur grande capacité de prolifération et immortalité de l’homme, le pas était allégrement franchi. « Prolonger la vie. Rendre, à quelque degré, la jeunesse. Retarder le vieillissement. Guérir des maladies réputées incurables…» ([[Francis Bacon (1561-1626), La Nouvelle Atlantide (1623), Paris, GF-Flammarion, 1995, p. 133.]]), Francis Bacon était bien le prophète de la nouvelle épopée biotechnicienne. Mettant en demeure les responsables politiques des pays développés de légiférer rapidement afin de réquisitionner les nombreux embryons humains congelés après fécondation in vitro.

Les cellules souches embryonnaires KO ?

Pourtant, en dix ans de recherche, aucun succès clinique n’a pu être enregistré chez l’homme, aucune publication scientifique n’a pu fournir le plus petit élément prouvant une possible application thérapeutique chez un malade. A contrario, pour la seule année 2008, l’Institut national de la santé américain (US National Institute of Health) a comptabilisé près de 2000 essais cliniques à partir de cellules souches adultes et une centaine utilisant des cellules de sang de cordon.

Pire, les Américains ont suspendu jusqu’à nouvel ordre ce qui devait constituer la première étude clinique mondiale à base de cellules souches embryonnaires humaines. La Food and Drug Administration (FDA) a finalement recalé la demande d’expérimentation de la firme Geron Corporation, industriel leader dans le domaine de la recherche sur les cellules souches embryonnaires outre-Atlantique. Maintes fois reporté depuis plus d’un an, l’essai prévu sur des patients souffrant de lésions sévères de la moelle épinière était très attendu. Une éventuelle revitalisation des neurones endommagés aurait enfin permis d’arracher un résultat que l’on ne cesse de nous annoncer comme imminent. Ce refus d’autorisation constitue un nouveau revers pour les adeptes de la recherche sur l’embryon qui s’obstinent envers et contre tout à ne pas jeter l’éponge. La propension des cellules hESC à induire des tumeurs et déclencher un rejet immunitaire systématique chez le sujet receveur – les deux obstacles biologiques retrouvés dans toutes les études animales – ont une nouvelle fois eu raison d’elles. Les cellules embryonnaires ne sont cependant pas seulement les victimes de leurs propres contre-performances. Elles sont durement concurrencées par la découverte majeure des cellules iPS.

La révolution scientifique des iPS

Cellules reprogrammées génétiquement de manière à recouvrir un état de pluripotence, d’où leur dénomination de cellules souches pluripotentes induites ou iPS, elles ont révolutionné l’approche de la médecine régénérative ([[Cf. www.genethique.org, Les cellules iPS rendent-elles obsolète l’usage des cellules embryonnaires et du clonage dans la poursuite d’une thérapeutique ?, Rubrique Dossiers thématiques.]]). Fin 2007, l’équipe japonaise dirigée par le professeur Shinya Yamanaka de l’Université de Kyoto réussit ce que personne dans la communauté scientifique n’avait imaginé possible : rajeunir une cellule adulte ([[S. Yamanaka, K. Takahashi and al., Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors, Cell, 2007, 131: 861-872.]]). Des travaux confirmés au même moment dans la prestigieuse revue Science par James Thomson lui-même ([[J. Thomson and al., Induced pluripotent stem cells lines derived from human somatic cells, Science, 2007, 318: 1917-1920.]]). En introduisant quatre facteurs de différenciation au moyen d’un rétrovirus dans des fibroblastes humains, Yamanaka parvient à transformer de vulgaires cellules de peau en cellules ayant les mêmes propriétés que les cellules embryonnaires, en particulier celles de s’auto-renouveler indéfiniment et de générer les tissus des trois feuillets embryonnaires.

Depuis, la technique n’a cessé de se perfectionner. Un des quatre facteurs du cocktail de différenciation qui était un oncogène – c’est-à-dire pouvant induire des tumeurs – a été remplacé par un transgène dénué de risques. Par ailleurs le rétrovirus insérant les gènes reprogrammants n’est aujourd’hui plus nécessaire. Yamanaka prouve en 2008 qu’on peut s’en passer grâce à une transduction par plasmide ([[K. Okita, S. Yamanaka et al., Generation of mouse induced pluripotent cells without viral vectors, Science, 7 Nov 2008, vol. 322, pp. 949-953.]]) ; c’est au tour de Thomson en 2009 ([[J. Yu, J.A. Thomson et al., Human induced pluripotent stem cells free of vector and transgene sequences, Science, 8 May 2009, vol. 324, pp. 797-801.]]).

Alors que cette découverte a moins de trois ans, ce sont aujourd’hui des dizaines d’équipes dans le monde qui travaillent sur cette technique et ses possibles applications chez l’homme. L’Agence d’information bioéthique Genethique, qui s’est procuré le rapport d’ambassade de France à Tokyo, fait état d’un programme sur 5 ans doté par le gouvernement japonais d’un budget de plus de 40 millions d’euros dédié au développement de lignées sûres et efficaces de cellules iPS.

Un des défis de cette nouvelle technologie est en effet le contrôle de la qualité des cellules obtenues. Parce qu’elles ont justement le même potentiel biologique que les cellules hESC, les iPS peuvent théoriquement entraîner des proliférations tumorales chez l’organisme receveur. Il ne s’agit donc pas aujourd’hui de tomber dans les mêmes travers que les promoteurs de la recherche sur l’embryon. Les chercheurs ont besoin de temps pour sécuriser les procédures et l’on ne saurait abuser l’opinion publique en lui faisant miroiter la guérison prochaine de maladies jusqu’ici incurables. Mgr Jacques Suaudeau, directeur scientifique de l’Académie pontificale pour la Vie, a insisté particulièrement sur l’honnêteté intellectuelle qui doit animer nos discours éthiques : « Il faut éviter aujourd’hui avec les cellules iPS de tomber dans le « hype », la surenchère, les promesses injustifiées et excessives» ([[Mgr J. Suaudeau, Congress on Adult somatic stem cells: Ethical program, Monaco, 26-28 novembre 2009, p. 7.]]).

La supériorité scientifique des cellules iPS

Cependant, sur le plan de la recherche fondamentale et médicale au sens large – qui est d’ailleurs celui qui est retenu aujourd’hui par les pouvoirs publics, plus personne n’évoquant la perspective de « progrès thérapeutiques majeurs» ([[Article L. 2151-5 du Code de la santé publique.]]) à court terme -, les cellules iPS ont totalement relégué à l’arrière-plan les cellules embryonnaires.

Donnons un premier exemple emblématique de la supériorité scientifique et éthique des iPS. Pour étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires des pathologies humaines, l’Agence de la biomédecine a accordé plusieurs autorisations de recherche sur des embryons porteurs de maladies rejetés par le diagnostic préimplantatoire. Une énième transgression complètement inutile comme le montrent deux études remarquables. La première provient de l’équipe dirigée par le docteur Kevin Eggan de l’Institut des cellules souches d’Harvard ([[K. Eggan and al., Induced pluripotent stem cells generated from patients with ALS can be differentiated into motor neurons, Science, 29 août 2008, 321 (5893) : 1218-21.]]). Ces scientifiques sont parvenus à cultiver des cellules iPS à partir de cellules de peau prélevées chez des malades frappés par une affection neurologique, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot. Ils ont dans un deuxième temps réussi à les transformer en neurones atteints du même dysfonctionnement que celui observé dans la SLA. L’intérêt pour la recherche médicale est considérable puisque est offerte aux chercheurs la possibilité de travailler très précisément sur des outils cellulaires reproduisant parfaitement les mécanismes de la maladie. La seconde équipe, issue également de l’Université d’Harvard, a procédé selon le même schéma et a abouti à un résultat aussi probant, mais en recueillant les cellules cutanées dans un large panel de malades souffrant de diverses pathologies telles le diabète de type I, la trisomie 21, la chorée de Huntington, la maladie des « bébés bulles », la maladie de Parkinson,… ([[G. Daley and al., Disease specific induced pluripotent stem cell, Cell, 6 août 2008.]]). George Daley qui a supervisé les travaux s’est félicité des « larges perspectives ouvertes dans la compréhension des mécanismes pathologiques et dans la recherche de nouvelles voies thérapeutiques ». Il ajoute : « Afin d’accélérer la recherche médicale, nous souhaitons désormais produire des lignées cellulaires pour un très grand nombre de maladies, à la fois pour notre équipe, nos collaborateurs, mais aussi pour l’ensemble de la communauté scientifique. Notre travail n’est que le début d’une entreprise qui permettra d’étudier des milliers de maladies dans des boîtes de Petri» ([[Jean-Yves Nau, 2008, le bien bel été des cellules souches, Revue médicale suisse, www.medhyg.ch, 20 août 2008.]]). Depuis ces expériences fondatrices, les études se son multipliées à travers le monde. Yamanaka ne s’y est pas trompé en faisant de la modélisation de maladies in vitro la première application pratique de la technologie iPS ([[S. Yamanaka, A fresh look at iPS cells, Cell, 3 April 2009, vol. 137, pp. 13617.]]). Un avantage considérable pour identifier et tester de nouvelles molécules thérapeutiques.

Seconde propriété majeure des iPS ; dérivées directement du malade, elles lui sont génétiquement apparentées. Au contraire des cellules embryonnaires, leur greffe éventuelle chez l’homme lorsqu’elle sera possible ne posera aucun problème de compatibilité tissulaire et n’appellera pas de prise de traitement immunosuppresseur. Or, ce point était précisément la seule justification du clonage, un procédé qui n’a jamais été maîtrisé mais qui était sensé fabriquer un embryon identique au patient pour jouer le rôle de réservoir de pièces détachées. Ian Wilmut, célèbre pour avoir cloné le premier mammifère, n’a pas hésité à déclarer à l’équipe de Genethique lors d’un entretien exceptionnel qu’ « avec les cellules iPS, la technique du clonage n’est plus une technique d’actualité» [[Interview du professeur Ian Wilmut, Les recherches sur l’embryon et le clonage sont-elles encore nécessaires après la découverte des cellules iPS ?, www.genethique.org, 18 mai 2009.]].

Les iPS modifient en profondeur le débat éthique

On l’oublie aujourd’hui un peu rapidement, l’Eglise avait quasiment un an d’avance sur les acteurs médiatiques et les responsables politiques en invitant dès septembre 2006 le professeur Yamanaka au Vatican. A l’issue du premier Congrès international sur la thérapie cellulaire organisé conjointement par l’Académie pontificale pour la Vie et la Fondation Jérôme Lejeune, celui qui venait de mettre au point le protocole de reprogrammation des iPS chez la souris fut reçu par le Pape Benoît XVI qui délivra à cette occasion un discours très argumenté : « La recherche sur les cellules souches mérite une approbation et un encouragement lorsqu’elle conjugue de façon heureuse à la fois le savoir scientifique, la technologie la plus avancée dans le domaine biologique et l’éthique qui postule le respect de l’être humain à tous les stades de son existence» [[Benoît XVI, Discours aux participants du congrès « Les cellules souches : quel avenir pour la thérapie ?, 16 septembre 2006.]].

Parce que la technique des cellules iPS permet de « se passer des recherches sur l’embryon, ce qui est, in fine, le but recherché par la bioéthique » [[Jean-Marie Le Méné, Nascituri te salutant. La crise de conscience bioéthique, Salvator, 2009, p. 100.]] selon le mot juste de Jean-Marie Le Méné, elle réconcilie indéniablement la science et l’éthique. Les responsables politiques sauront-ils en tenir compte alors qu’est prévu en 2010 le réexamen par le Parlement de la loi de bioéthique ?

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